1963 - 1965 : les Yardbirds.
Avec l'arrivée de Clapton, les Yardbirds commencent à véritablement décoller. Petit groupe de rock and roll comme tant d'autres, très influencé par le blues, ils ne jouent aucune composition personnelle, se limitant à des morceaux de blues issus des catalogues Chess, Checker ou Vee-Jay. Succédant aux Rolling Stones comme groupe résident du légendaire Crawdaddy Club de Richmond, ils deviennent un groupe culte parmi les jeunes anglais branchés fans de blues. Leurs premiers singles, I Wish You Would et A Certain Girl, sont des succès relatifs, et ils partent même en tournée en 1963 avec le bluesman américain Sonny Boy Williamson, enregistrant ensemble un album qui sortira plus tard à la fois comme un disque des Yardbirds et de Williamson.
Clapton, de son côté, crée peu à peu son style personnel : façon de jouer bien sûr, synthétisant de manière révolutionnaire les influences de Buddy Guy, Freddie King et B.B. King, mais aussi de s'habiller. Cette forte personnalité, ainsi que ses talents de guitariste lui valent d'en devenir le principal soliste.
Devenant rapidement une figure importante de la scène anglaise, il se fait un surnom : Slowhand, référence ironique à la vitesse, extraordinaire pour l'époque, à laquelle il joue. Mais en mai 1965, le premier vrai succès du groupe, For Your Love coïncide avec le départ du guitariste, mal à l'aise à cause de cette chanson trop "commerciale".
En effet, à cette époque, Clapton est encore un fanatique de blues authentique, qui considère comme une trahison de jouer autre chose que des reprises de grands bluesmen. De plus, les paroles de For Your Love sont l'œuvre de l'auteur de variétés Graham Gouldman, connu pour son travail avec des groupes pour adolescents tels que Herman's Hermits ou The Hollies. Recommandant le jeune Jimmy Page à ses collègues, Clapton part donc rejoindre les Bluesbreakers de John Mayall, que nul ne peut soupçonner de trahison envers le blues.
1966 - 1968 : Cream.
Formé par trois musiciens déjà très célèbres Eric Clapton, Ginger Baker et Jack Bruce, Cream est le premier "supergroupe", et l'un des premiers "power-trios" célèbres. Il est aussi pour Clapton l'occasion de développer sa technique de chant et ses talents de guitariste et d'auteur de chansons. Attendu comme un groupe de blues pur et dur, le groupe s'oriente pourtant dès son premier album vers une musique Pop autant inspirée par le psychédélisme que par le blues. Un terrain fertile à partir duquel Clapton crée un style de guitare plus expérimental que jamais : les concerts du groupe sont l'occasion de très longues improvisations à un volume délirant pour l'époque, où Clapton, qui doit assurer à la fois la rythmique et les solos, est forcé de se surpasser.
D'autant que malgré les déclarations enthousiastes de la presse et de leurs proches, l'ambiance n'est pas toujours au beau fixe entre les membres de Cream : leur association se fonde plus sur une rivalité parfois brutale que sur une réelle émulation. Plus tard, Henry Shapiro exprimera clairement la situation : "Cream est mort le jour où ils ont cessé de faire des étincelles entre eux".
En 1967, la popularité de Clapton est quelque peu entamée par l'arrivée à Londres de Jimi Hendrix, dont le style flamboyant concurrence le sien. Venu en Angleterre, de son propre aveu, pour rencontrer Clapton, le guitariste noir devient rapidement une nouvelle idole, y compris pour Clapton lui-même, les Rolling Stones et les Beatles. Mais Clapton continue à être désigné par tous les sondages des magazines comme le "meilleur guitariste du monde", et le succès d'Hendrix n'empêche pas "Cream" de vendre près de 15 millions de disques à travers le monde.
Après trois albums, le groupe est cependant victime de l'inimitié qui règne entre ses trois membres, mais aussi des hésitations de Clapton. Ce dernier est en effet très affecté par une critique négative d'un concert de Cream lue dans le magazine Rolling Stone, ainsi que par sa découverte de l'album "Music From Bing Pink" du groupe américain "The Band", qui lui fait penser que le rock and roll est en train de prendre une nouvelle direction. À tel point qu'il tentera, en vain, de joindre le groupe.
Le dernier album de Cream, Goodbye, disque live posthume, parait donc en 1968. Il contient, entre autres, la chanson Badge, première collaboration de Clapton avec son ami George Harrison, célébrissime guitariste des Beatles. Clapton jouera ensuite le solo de While My Guitar Gently Weeps, chanson de Harrison figurant sur "l'album blanc", devenant ainsi le premier et le seul musicien extérieur au groupe à jouer de la guitare sur un disque des Beatles. Lorsqu'en janvier 1969, Harrison quitta brièvement le groupe en plein milieu de l'enregistrement de Let It Be, John Lennon proposera même que Clapton le remplace.
