1970 : Derek and the Dominos.
Fin 1970, Clapton débauche la section rythmique de Delaney et Bonnie (le claviériste Bobby Whitlock, le bassiste Carl Radle et le batteur Jim Gordon) et forme un nouveau groupe, Derek and the Dominos. Fatigué de son statut de star adulée, il a en effet envie de se couler dans un groupe dont il ne serait qu'un membre parmi d'autres. Le groupe entre rapidement en studio pour enregistrer son premier album, aujourd'hui considéré par beaucoup comme le chef d'œuvre de Clapton.
Les séances n'ont commencé que depuis quelques jours lorsqu'il rencontre le guitariste Duane Allman à un concert de son groupe, le Allman Brothers Band. Les deux musiciens, qui ne se connaissent que de réputation, jouent ensemble une séance impromptue. Malgré son non désir de célébrité en créant ce groupe, Eric a eu un succès mondial grâce au morceau Layla qui est enregistré, et sortira bien plus tard, sur l'édition anniversaire 3 CD de l'album Layla, et tombent immédiatement amoureux, chacun de son côté, du jeu de l'autre. Allman est donc invité à devenir le cinquième Domino, et l'album du groupe devient principalement l'œuvre des deux guitaristes, dont les phrases s'entremêlent, s'imitent et s'émulent sans cesse.
L'autre aspect essentiel de cet album, intitulé Layla and other assorted love songs, se trouve dans la chanson titre, Layla, qui sera deux ans plus tard, un grand tube partout dans le monde. L'histoire de ce morceau commence en mars 1964, lorsque George Harrison rencontre le jeune mannequin Pattie Boyd sur le tournage de A Hard Day's Night, le premier film des Beatles. C'est le coup de foudre, et ils finissent par se fiancer. Clapton, lui, a fait la connaissance du couple pendant l'été 1967 ; George et lui sont rapidement devenus de grands amis, mais leur amitié ne se limite pas à des goûts musicaux communs : très vite, Clapton tombe à son tour amoureux de Pattie. Non partagée à l'époque, cette passion deviendra le thème de Layla, un prénom suggéré à Clapton par la lecture d'un livre persan, The Story of Leïla and Majnun du poète Nizami, qui raconte l'amour passionné d'un homme pour une femme mariée.
La suite de la carrière du groupe est cependant nettement moins brillante : ravagé par la nouvelle de la mort de Jimi Hendrix, Clapton commence à augmenter sérieusement sa consommation de drogues et d'alcool. L'accueil mitigé réservé à Layla... n'arrange rien. Pire encore, Duane Allman meurt brutalement d'un accident de moto le 29 octobre 1971, juste avant le début de la tournée américaine de Derek and the Dominos. Effondré, Clapton passe toute la tournée dans un brouillard permanent de drogue. Il en ressortira pourtant un album live étonnement bon, In Concert. Cela n'empêchera pas le groupe de se désagréger pendant l'enregistrement de son second album, les egos des musiciens étant exacerbés par les drogues.
Les années suivantes, une véritable malédiction semblera poursuivre les anciens Dominos : le bassiste Carl Radle sombre dans l'alcool et la drogue, qui finiront par le tuer en 1981, tandis que le batteur Jim Gordon tue sa mère à coups de marteau lors d'une crise de schizophrénie. Condamné à 14 ans de prison, il fut plus tard placé dans une institution pour malades mentaux, où il vit toujours aujourd'hui.
1974 - 1991 : Clapton en solo.
Libéré de l'héroïne, ayant entamé une liaison avec Patty Boyd-Harrison (qui finira par l'épouser en 1979), Clapton monte en 1974 un groupe pour enregistrer un nouvel album solo, 461 Ocean Boulevard. Inspiré par son voyage en Jamaïque l'année précédente, au cours duquel il avait rencontré le jeune et encore inconnu Bob Marley, le disque comprend peu de solos de guitare, préférant mettre l'accent sur la qualité des chansons. Il remporte un très grand succès et, grâce à la reprise de I Shot the Sheriff, lance à la fois la carrière internationale de Marley et la vague du Reggae en Occident.
Les années suivantes voient Clapton continuer à sortir des albums, qui se situent musicalement dans la lignée de 461 ... plutôt que de Derek and the Dominos : peu de solos et des chansons mieux écrites. Clapton veut dépasser sa réputation de "plus grand guitariste du monde" (le titre original et ironique de l'album There's one in every crowd de 1975) pour devenir un auteur de chansons reconnu. Mais cette nouvelle tendance n'est pas toujours comprise par le public, et les albums remportent des succès inégaux, le plus réussi, de l'avis des médias comme du public, étant Slowhand, qui contient les tubes Wonderful Tonight (une chanson d'amour inspirée par Patty Boyd) et Cocaine (une reprise du bluesman blanc J.J. Cale)
Mais les ennuis de Clapton ne sont pas terminés pour autant : le musicien continue à boire bien plus que de raison, et en 1976, déclenche une violente polémique en tenant des propos à tendance raciste lors d'un concert à Birmingham. Considérant le Royaume-Uni comme « trop plein », il appelle le public à voter pour le politicien d'extrême droite Enoch Powell, afin d'éviter que le pays ne devienne une « colonie noire ». Ces propos, qui font écho à ceux d'artistes comme David Bowie ou Siouxsie Sioux à la même époque, provoquent un tollé général, et sont sans doute pour beaucoup dans la création du mouvement anglais Rock Against Racism. Refusant à l'époque de revenir sur ses déclarations, et affirmant (dans une interview à Q Magazine) ne pas voir de contradiction entre elles et son amour pour la musique noire, Clapton finira par les attribuer à son état passablement alcoolisé au moment des faits.[5] « Quand j'ai dit ça, j'étais complètement ivre. Et comme tous les gens ivres, je racontais n'importe quoi. Quel crédit peut-on porter aux propos d'un poivrot ? Moi ce qui m'étonne le plus, ce n'est pas ce que j'ai pu dire, mais c'est d'avoir été capable de jouer ensuite ! ».[6] D'autre part, de nombreux faits vont contre la thèse d'un Eric Clapton chanteur du racisme : outre les inspirations noires prééminentes dans sa musique, il a partagé la scène à de très nombreuses reprises avec des artistes noirs (Buddy Guy, B.B. King, Robert Cray, et plusieurs membres de son propre groupe de scène, dont le claviériste Greg Phillinganes, le batteur Steve Ferrone et le bassiste Nathan East), et a eu une liaison avec le top model noir Naomi Campbell.
À la fin des années 1970, l'alcoolisme de Clapton devient critique, et il doit être hospitalisé, puis à suivre une cure à Antigua (il y installera plus tard un centre de désintoxication entièrement financé par lui, le Crossroads Center). Comme pour la plupart des autres musiciens légendaires des années 60, les années 80 ne sont pas la meilleure période de Clapton : les quelques disques qu'il réalise doivent se plier à la mode des synthétiseurs et des boîtes à rythme. Ce qui n'empêche pas August, sorti en 1986 et produit par Phil Collins, d'être l'un de ses plus grands succès. Il part ensuite pour une tournée de deux ans aux côtés de Collins et remporte des récompenses pour son travail. Cette période fut entre autres marquée par l'utilisation pour la première fois d'un synthétiseur de guitare dans certains morceaux du disque homonyme. L'album Journeyman, enregistré en 1989 avec l'aide de pointures comme George Harrison des Beatles, Robert Cray, Daryl Hall, Chaka Khan, Mick Jones du groupe The Clash et Phil Collins de Genesis confirme aux yeux du public la renaissance artistique de Clapton.
Mais, encore une fois, le guitariste n'a guère le temps de profiter de son succès. En 1985, il rencontre Yvonne Khan Kelly, avec qui il a une petite fille, Ruth. Cette liaison, puis celle avec le mannequin italien Lory Del Santo, qui lui donne en 1986 un fils, Conor, mènent à son divorce de Pattie Boyd en 1988.
Puis, deux tragédies majeures affectent Clapton au cours du début des années 1990. Tout d'abord, la mort, le 27 août 1990, du guitariste Stevie Ray Vaughan, alors en tournée avec Clapton. Vaughan se trouve avec deux membres de son équipe dans un hélicoptère qui s'écrase lors d'un trajet entre deux concerts. Clapton est d'autant plus choqué qu'il devait initialement faire partie du vol, avant de laisser sa place à Stevie Ray Vaughan.
Pire encore, le 20 mars 1991, son fils Conor, âgé de quatre ans, meurt brutalement des suites d'une chute du 53ème étage, par la fenêtre de l'appartement de Clapton. Effondré, celui-ci racontera ses émotions dans la chanson Tears in Heaven.